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Résumé (français)
:
| Article commenté par Georges Boog (CHU de Nantes) :
Le rôle de la corticothérapie anténatale sur la synthèse du surfactant a été
découvert de manière fortuite en expérimentation animale par Liggins en
Nouvelle-Zélande à l’occasion de travaux chez la brebis destinés à montrer
le rôle des corticoïdes dans le déclenchement du travail [1].
C’est donc tout naturellement à Auckland qu’a été entrepris un travail
prospectif sur les sujets exposés au corticoïdes entre décembre 1969 et
février 1974 lorsqu’ils ont atteint l’âge de 30 ans. Il s’agissait au départ
d’une étude randomisée portant sur un groupe de femmes traitées, entre 24 et
36 semaines d’aménorrhée (SA)), par la bétaméthasone 12 mg (6 mg de
phosphate à longue durée d’action et 6 mg d’acétate à courte durée d’
action), renouvelée 24 heures plus tard et associée à une tocolyse pendant
48 heures. Le groupe contrôle avait reçu un autre corticoïde, en l’occurrence l’acétate de Cortisone, 70 fois moins actif. Après une première analyse des 717 premières gestantes traitées, les doses de bétaméthasone avaient été doublées.
988 survivants, anciens prématurés et à présent âgés de 30 ans, ont donc
fait l’objet de l’étude menée entre le 1er février 2002 et le 31 décembre
2003 [2]. En plus des antécédents personnels et familiaux, le questionnaire
soumis comportait des données sur la profession, le statut social, les
addictions éventuelles (tabac et alcool). Les paramètres relévés dans les
dossiers étaient le poids, la taille, les circonférences céphalique,
abdominale et iliaque, l’estimation du tissu adipeux au niveau du bras, et
des régions sous-scapulaire et supra-iliaque et la tension artérielle
mesurée de façon automatique après 5 minutes de repos. Après une nuit de
jeûne, les sujets subissaient une prise de sang pour les mesures de
glycémie, cortisol et lipides (en première partie de cycle pour les femmes),
suivie d’une épreuve de charge en glucose avec estimation des glycémies et
de l’insulinémie à 30 minutes et après 2 heures.
Par rapport au groupe contrôle, le groupe traité par la bétaméthasone avait
un terme de naissance identique (30,6 SA), un taux de mortalité semblable
entre le 1er mois de vie et l’âge de 30 ans RR = 0,99 [0,73-1,34], sans
différence significative sur la date du décès (0,5 an [0,3-13] et 2,9 ans
[0,2-19]. Le groupe d’étude avait débuté le traitement en moyenne 4 jours
plus tôt que le groupe contrôle, mais l’intervalle entre l’entrée dans l’
étude et l’accouchement était identique. Aucune différence n’est apparue sur
le plan marital, ni intellectuel, ni social, pas plus qu’au niveau des
pathologies vasculaires graves, qu’il s’agisse des ischémies coronariennes
(1 vs 2), des accidents vasculaires cérébraux (1 vs 2), des diabètes (2 vs
3) et des hypertensions artérielles traitées (p= 0,09). Les femmes du groupe
bétaméthasone prenaient plus souvent une contraception par pilule (p =
0,03).
La taille des adultes était plus importante de 2 centimètres dans le groupe
traité, mais cet excès n’était plus retrouvé après ajustement en fonction du
sexe (les hommes étant plus nombreux que les femmes dans la série
bétaméthasone). Les auteurs n’ont retrouvé aucune différence significative
concernant les autres paramètres biométriques comme le poids (p = 0,13), le
périmètre crânien (p= 0,76), l’indice de masse corporelle (BMI) (p = 0,60),
l’épaisseur du tissu sous-cutané (p = 0,60 à 0,87), la pression artérielle
systolique (p = 0,66) ou diastolique (p = 0,87). Il en était de même pour
les données biologiques : cholestérol total (p = 0,23), HDL-cholestérol (p =
0,57), LDL-cholestérol (p = 0,28), et triglycérides (p = 0,63). Par contre, le cortisol matinal était plus élevé de 7% dans le groupe traité
(446 vs 415 nmol/L ; p = 0,06), mais cette disparité disparaissait après
ajustement pour le sexe, le poids de naissance, l’âge gestationnel, le BMI
et la contraception orale (p = 0,17).
Les différences significatives ne sont apparues que lors de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée. En effet, si à jeun les glycémies étaient
comparables (4,9 vs 4,8 mmol/L (p= 0,88), tout comme les insulinémies (8,0
vs 7,6 mUl/L ; p = 0,33), c’est lors de la charge en glucose que l’on
remarquait d’abord une augmentation de l’insulinémie à la 30ème minute (60,5
vs 52,0 mUI/L (p = 0,02) , d’ailleurs plus importante chez les femmes que
chez les hommes et plus marquée chez les sujets exposés in utero à la double
dose de bétaméthasone (ratio des moyennes géométriques = 1,28 [1,04-1,58]),
sans que l’on ait pu observer de différence dans les glycémies, puis à 120
minutes, l’on mettait en évidence une baisse de la glycémie (4,8 vs 5,1
mmol/L ; p= 0,05) sans répercussion significative sur l’insulinémie (p=
0,20).
Ainsi, cette étude met-elle en lumière une tendance à l’insulino-résistance
30 ans après l’exposition intra-utérine aux corticoïdes. Dans leur
auto-critique, les auteurs remarquent que, par rapport au groupe des sujets
non suivis, le groupe d’étude comportait davantage d’enfants nés plus
prématurément (p =0,005), avec un poids plus faible (p= 0,008), plus souvent
issus de grossesses multiples (p = 0,04), avec plus de filles (p < 0,001).
Les autres critiques concernent, d’une part, le fait que seulement 5% des
prématurés étaient nés avant 30 SA, d’autre part, la nécessité de poursuivre
le suivi à plus long terme pour déceler d’éventuelles conséquences cliniques
sur l’état cardio-vasculaire et métabolique au-delà de la trentaine.
D’autres études ont déjà été consacrées au suivi des prématurés soumis aux
corticoides in utero. A l’âge de 14 ans, Doyle et al. [3] en Australie,
avaient constaté que les pressions artérielles sytolique et diastolique
étaient plus élevées chez les enfants exposés que chez les témoins, avec des
augmentations respectives de 4,1 mm Hg et 2,8 mm Hg, mais que,
parallèlement, ces enfants traités avaient aussi une taille plus élevée et
un meilleur quotient intellectuel [4]. A l’âge de 20 à 22 ans dans l’étude
hollandaise de Dessens et al. [5] la tension artérielle systolique était, au
contraire, diminuée dans le groupe traité par les corticoïdes, alors que la
pression diastolique n’était pas modifiée par rapport au groupe placebo.
Ces études laissent donc planer un doute sur l’innocuité à long terme de la
corticothérapie prénatale. Bien sûr, en l’état actuel des connaissances, il
ne saurait être question de renoncer à cette thérapeutique qui a fait chuter
de moitié la mortalité néonatale, les maladies des membranes hyalines, les
hémorragies intra-ventriculaires et les entérocolites des grands prématurés.
Néanmoins, ses indications doivent être bien posées, les doses doivent être
les plus faibles possibles, et leur répétition doit être mûrement réfléchie,
voire abandonnée. Il est, en effet, démontré que les glucocorticoïdes
délivrés en période anténatale modifient le nombre des récepteurs hépatiques
au cortisol et interviennent sur le contenu en ARN messager, ce qui peut
altérer les inter-relations entre l’insuline et le glucose.
Références
1. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention
of the respiratory distress syndrome in premature infants
G. C. Liggins, MB, PhD, FRCOG, and R. N. Howie, MB, MRACP
2. Antenatal corticosteroid therapy and blood pressure at 14 years of age in
preterm children.
Doyle LW, Ford GW, Davis NM, Callanan C.
Clin Sci 2000; 98: 137-142
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10657267&query_hl=6&itool=pubmed_docsum
3. Antenatal corticosteroids and outcome at 14 years of age in children with
birth weight less than 1501 grams.
Doyle LW, Ford GW, Rickards AL, Kelly EA, Davis NM, Callanan C, Olinsky A.
Pediatrics 2000; 106: E2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10878171&query_hl=8&itool=pubmed_docsum
4. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment.
Dessens AB, Haas HS, Koppe JG.
Pediatrics 2000; 105: E77
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10835090&query_hl=10&itool=pubmed_docsum
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